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【Discovery Studio】基于BRD4抑制剂比较FEP与懂球帝app官网MSLD的精度和效率
准确快速地预测化合物与懂球帝app官网靶标的结合亲和力是计算机辅助药物设计的最终目标之一，自由能估计的炼金术方法遵循从系统的初始状态到最终状态的路径，顺利获得分子动力学模拟期间能量函数的炼金术变化。常用的炼金术自由能方法有自由能微扰（FEP），热力学积分（TI）等，多位点的lambda动力学（MSLD）是一种基于lambda动力学的新型自由能计算方法，能够同时模拟共同配体核心上多个位点的多个取代基并评估其自由能。
为了研究比较MSLD和FEP在计算自由能的精确度和效率，研究人员近期在国际知名期刊Journal of Chemical Information and Modeling上发表了该研究结果。作者第一时间借助一组含溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂（图1），将其与懂球帝app官网BRD4进行分子对接，该15个抑制剂在关键氨基酸位点几乎没有变化。然后将这组抑制剂的母核使用最大公共子结构搜索进行鉴定。
图1 中间的化合物是母核
对于MSLD，参数几乎为Discovery Studio默认。将母核生成的化合物分为4组，编号10-12为净电荷+1的化合物，编号13-15为净电荷-1的化合物。仅考虑具有净中性电荷的化合物，在位点1有一个取代基，在位点2有一个，在位点3有三个，在位点4有七个。根据位点4的取代基相似性将其分为两组，其中苯基、甲氧基苯基、异恶唑和乙基吡唑取代基在一组中，苯基、氢、吡啶基和二甲氧基苯基取代基在第二组中。
对于FEP，作者构建了双拓扑结构，化合物3作为参考化合物，用于每个炼金术转换。图2显示了化合物3转化为化合物1的配体拓扑结构。当λ = 0时，苯基与懂球帝app官网体系相互作用，当λ = 1时，甲氧基苯相互作用。一旦确定了λ窗口的最佳数量、平衡长度和数据采集长度，就计算了剩余化合物的结合相对自由能。由于在公共支架的两个位点上的取代基被修饰，与懂球帝app官网化合物3相比，对于化合物8，9和11至15，需要中间FEP步骤。例如，为了计算化合物15结合的相对自由能，对图3所示的变化进行了FEP计算。第一时间，位点4从苯基扰动到苯甲酸取代基。在单独的模拟中，然后将位点1上的氢原子转化为氯取代基。这些变换的自由能变化之和导致化合物15相对于化合物3的结合的总相对自由能。化合物1是化合物8和9转化的参考，化合物10是化合物11和12转化的参考。因此，在溶液模拟中包括复制品、逆向转化和配体，为了取得14种化合物的完整RBFE数据集，相对于化合物3，总共需要168次FEP模拟。
图2 .构建用于苯基（橙色）到甲氧基苯基（蓝色）的炼金术转化的双拓扑结构，连接到母核（灰色）上。
图3 为了计算化合物15相对于化合物3的结合自由能，需要一个中间步骤。相对结合自由能是ΔΔG之和1和 ΔΔG2.正在添加或转化的取代基以红色显示。
相对结合自由能如图4所示。使用MSLD显示的中性化合物的结果是顺利获得将化合物分成两个单独的计算来计算的RBFE，因为这提高了准确性。在一次计算中包括所有取代基时，RBFE 预测可在支持信息中找到。总体而言，与懂球帝app官网实验相比，这两种方法具有相似的准确性水平。MSLD 计算得出的平均差值为 0.6 ± 0.7 kcal/mol进行实验，对于相对FEP预测，这是1.0±1.3 kcal/mol。
图4 将使用MSLD和相对FEP计算的预测与懂球帝app官网实验的自由能进行比较。
为了估计应用于该化合物系列的相对FEP和MSLD计算的计算费用，计算了每种方法所需的仿真时间。需要超过四次 MSLD 计算、119 ns 的 ALF 和 210 ns 的数据收集。这意味着使用MSLD的全套RBFE预测可以在329 ns的仿真时间内计算出来。这是用于预测，其中站点4的中性取代基被分成两个计算，每个计算执行五个副本。相比之下，使用相对 FEP 对一组化合物进行 RBFE 预测需要 240 ns 的仿真时间，对于完整的 14 个预测集，总共需要 3360 ns 的仿真时间。因此，在考虑这 14 种化合物时，与懂球帝app官网相对 FEP 相比，MSLD 计算需要的仿真时间减少了 ∼10 倍。然而，由于MSLD计算了每个位点上所有取代基组合的RBFE，因此在考虑所探索的总分子空间时，模拟时间节省了18倍。
相对自由能计算的一个重要方面是设置模拟所需的手动时间。这些设置通常很复杂，容易出现人为错误，尽管正在开发自动化工具，但大多数仍处于早期阶段或仅限于特定的仿真程序。自动化的 MSLD 工作流程已经配置在Discovery Studio 2021，这将进一步加速MSLD方法，并使其成为相对FEP的更有希望的替代方案，以准确预测配体结合亲和力。
